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金牛3娱乐乙肝进入抑制剂我国科研人员描述基于NTCP药物开发潜力
作者:管理员    发布于:2022-01-04 15:11    文字:【】【】【

  乙肝病毒(HBV)感染是导致肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)的主因之一,我国科研院校的研究人员介绍,牛磺胆酸钠共转运多肽 (NTCP) 是一种溶质载体,它被发现可作为HBV和HDV的关键受体,为慢乙肝新疗法开辟新途径。

  广东汕头大学医学院干细胞研究中心和广东汕头大学医学院生殖医学研究中心研究人员在Livers上,发表了题为:Na+-牛磺胆酸共转运多肽 (NTCP) 在肝脏、功能、表达调控和乙型肝炎治疗中的潜力。我国研究人员介绍,目前,已经开发的针对NTCP的抗HBV药物开发进展。

  最初,如环孢菌素 A (CsA) 及其衍生物会中断 preS1 与 NTCP 的结合,以防止HBV进入。NTCP底物,如牛磺胆酸盐、牛磺熊去氧胆酸盐和溴磺酞,也能抑制 HBV 感染。几种抑制NTCP代谢活性的HBV抑制剂,如厄贝沙坦(irbesartan)、利托那韦(ritonavir)、草药(香草素 A、原花青素及其类似物乌龙同双黄素 C)、罗格列酮(rosiglitazone)、扎鲁司特(zafirlukast)、TRIAC、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)和滂胺天蓝(Chicago sky blue 6B);

  有趣的是,-(-)-epigallocatechin-3-gallate 通过加速 NTCP 的降解来减少 HBV 进入。此外,Ro41-5253、IL-6、IL-1β调节NTCP的表达,从而提高了通过下调NTCP进行HBV治疗的前景。最近,已经开发出几种药物来阻断HBV和NTCP之间的相互作用。Bulevirtide(通用名,原名myrcludex B),它是一种HBV preS1衍生的脂肽,是一种NTCP竞争性抑制剂,在人源化嵌合uPA小鼠模型中可有效抑制HBV感染,获得欧洲药品管理局批准成为首个用于治疗成人慢性HDV感染药物。

  目前的III期临床试验已证明Bulevirtide 按每日1次2毫克剂量给药的安全性和有效性。在IIb期临床试验中,表明对血清中的HDVRNA水平有很强影响,并诱导ALT正常化。Bulevirtide+PegIFNα-2a的组合疗法显著降低了HBVDNA水平。然而,它对乙肝表面抗原的影响很小。还发现bulevirtide的剂量依赖性功效可改善生化活性和肝脏硬度。

  病毒进入抑制剂的开发潜力:我国研究人员介绍,Na+-牛磺胆酸共转运多肽 (NTCP) 属于溶质载体家族 10 成员 (SLC10),由 SLC10A1 基因编码。 SLC10是一个转运蛋白基因家族,包含七个成员,其中三个(SLC10A1、SLC10A2 和 SLC10A6)是 Na+ 依赖性共转运蛋白。 SLC10A1 和 SLC10A2(顶端 Na+ 依赖性胆盐转运蛋白 (ASBT))运输胆盐并维持胆盐的肝肠循环。

  除了转运功能,NTCP 还介导 HBV 和 HDV 进入肝细胞。这一重大发现也加速了抗 HBV/HDV 药物的开发。然而,NTCP在病毒进入中的确切作用尚不清楚。尽管如此,HBV preS1 区的结合会阻止牛磺胆酸进入,另一方面,某些胆汁酸底物可能会阻止 HBV 进入,使它们成为抗病毒药物发现的潜在候选药物。此外,NTCP 还影响丙肝病毒 (HCV) 感染过程,其中NTCP通过胆汁酸介导的干扰素刺激基因 (ISG) 抑制来调节HCV感染。

  基于上述发现,近年来全球科研人员已将NTCP作为抑制HBV和HCV感染的热门药物靶点。NTCP作为药物开发的目标方面,HBV进入和胆汁酸转运蛋白在 NTCP上具有共同的分子决定因素,研究NTCP活性对于阻断HBV感染就显得至关重要。然而,研究人员也发现,NTCP对胆汁酸的低摄取并不一定会影响HBV 的进入,因此并非所有抑制胆汁酸摄取的药物都能抑制HBV的进入。

  现在主要有两种类型的NTCP抑制剂,一种可以通过NTCP传输,而另一种不能。例如,包括熊去氧胆酸、胆酸和牛磺胆酸盐在内的 NTCP 底物竞争性抑制 NTCP 介导的胆汁酸。除内源性底物外,由 NTCP 转运的药物,如他汀类药物(氟伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀)卡芬净、CDCA-L-Val-利巴韦林和钆-乙氧基苄基-二亚乙基三胺五乙酸也可用作竞争性胆汁酸抑制剂。

  综合来看,自从我国科学家将NTCP鉴定为HBV和HDV功能性受体是一项乙肝研究领域的重要突破!因为这一发现不但为HBV药物开发开辟了新途径,而且还为开发筛选抗HBV药物的模型开辟了新途径!

  小番健康结语:我们简单梳理一下,我国科研人员观点。以往NTCP被我国科学家发现,是抵抗整合HBV感染过程的关键因素之一,基于该药物靶点开发的HBV病毒抑制剂具有相当潜力,此外,NTCP还在丙肝、丁肝方面也表现出开发药物的潜力。

  最成功的是吉利德科学的进入抑制剂bulevirtide,它是全球基于阻断HBV与NTCP相互作用的病毒抑制剂之一,它的临床研究结果已在丁肝创新药物成功开发上市中得到证明。在未来更有效的方法是开发可能抑制HBV感染并激活先天免疫的药物。返回搜狐,查看更多金牛3注册

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