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金牛3创·问|广为医药顾为:掘金百亿市场以“改良创新”策略做CNS药物研发
作者:管理员    发布于:2021-10-24 11:24    文字:【】【】【

  金牛3优秀的企业长什么样,成功的牛人都有哪些特质?在他们的奋斗路上,有哪些需要注意的“坑”,最重要的改变是什么?

  【创·问】向一些优秀的华创派、投资人、业界牛人抛出问题,也希望分享他们的想法给你。

  本期主角是广为医药创始人、董事长顾为博士。广为医药是一家专注于中枢神经系统(CNS)药物研发及商业化的创新医药技术公司,不久前宣布获得了数千万元加轮融资。顾为博士曾多年就职于军事医学科学院毒物药物所,这是国内精神类药物开发领先的科研院所,在抑郁、镇痛、成瘾、认知增强等多个领域都有丰硕产出。

  抑郁症已成为世界第四大疾患,全球的抑郁症患者超过7亿。中国是抑郁症患者最多的国家,目前抑郁症发病率大约为4%,发病人数超9000万。抑郁症已成为一个国家重点关注的问题,同时也推动着抗抑郁药物的市场扩容。药物干预治疗,是抑郁症非常重要的治疗手段之一,历经60年已有数十个药物获批上市,但即便如此,至今仍未满足当前的临床需求。目前抗抑郁药全世界市场规模在200亿美元以上,并且产生过多个年销大于10亿美元的重磅品种;国内抗抑郁化药总体市场规模已超百亿元人民币并将继续增长。广为医药的首个项目GW117,在两年时间内就完成了先导化合物到获批临床的整个过程。本文中,顾为分享了广为医药“改良创新”的技术策略,“好的药物是一个局部最优解,是在当下的治疗目的、效果、成本、可及性之间平衡的最佳结果。”

  Q1:CNS创新药研发企业的技术策略和创新定位,有国产化、抢仿、Me-too(突破专利保护,切分部分市场)以及改良创新等多种选择。广为医药目前的策略是什么?其中看到了哪些机会?

  顾为:简单来说,广为不做Me-too以下的,也不刻意去做FIC(First-in-class, 首创新药),只专注于是否能提高临床获益。在靶点机制方面,广为不涉及未获得临床初步证明的靶点;化合物方面,目前主要资源集中在进行结构改良、创新,小部分资源用来探索新骨架。

  在其他领域,这种做法也许会陷入内卷红海;但是在CNS领域,这一策略的收益风险比高很多,这是由CNS领域新机制转化成药难度更高的特点决定的。

  Q2:阿戈美拉汀是全球首个褪黑激素受体MT1和MT2激动剂类抗抑郁药,是目前唯一已上市的褪黑素类抗抑郁药。你如何评价阿戈美拉汀的创新性和局限性?GW117作为其结构优化物,最重要的创新之处在哪里?

  顾为:阿戈美拉汀的创新性在于,最大程度发挥改善睡眠障碍在抑郁症治疗当中的作用。睡眠障碍是抑郁症最常见的伴随症状,生物节律紊乱与抑郁症发病有极高相关性。现有的抗抑郁药,大多不能有效改善睡眠障碍,有些甚至损害睡眠。阿戈美拉汀实现不同维度同时发力,同步改善睡眠障碍,减少负性情绪和情感缺乏。

  阿戈美拉汀的局限在于其在体内暴露量的不可控,以及这种不可控带来安全性风险(肝损伤)。它就像一个初出茅庐的年轻人,充满能量,但时不时也会给你找个烦。

  GW117正是成熟完善的阿戈美拉汀,我们通过化合物结构和制剂两方面的优化,使得药物安全性更高,在体内更可控有效。

  Q3:在中国抗抑郁药物市场,外资企业和合资企业占据着主导地位,合计约占总市场的90%,中国本土企业市场占比仅为10%左右。根据媒体报道, 2019 年中国公立医疗终端抗抑郁药市场突破 90 亿元,并估计到 2020 年,这个市场将达到 180 亿元。在目前抗抑郁药物的市场竞争格局下,创业团队的机会点在哪里?广为医药作为新入局者,如何面对和巨头药企的竞争?

  顾为:首先,目前的抗抑郁药市场格局并非只是独有现象;其次,国内抗抑郁药的市场增长速度高于其他领域;最后,对创业团队来说,研发抗抑郁药有着和其他领域不一样的机会。

  前面提到过,目前在CNS领域,采用“改良创新”策略更合适。CNS领域发病机制研究,长期没有大的突破,从新机制到成药的转化难度,远大于其他领域。这就相当于强行将所有团队拉平至同一起跑线。对现有机制和活性结构的挖掘,恰好是我们团队的优势。这样,除了将来商业化能力需要向巨头们学习和靠拢,在研发策略和节奏方面,我们与巨头们没有代差。我们既不必跟在巨头后面亦步亦趋,也不用过度担心会被横空出世的新机制降维打击,专心做事以待厚积薄发。

  Q4:迄今为止,抑郁症的病因尚未明确,一般认为是生物、心理与社会环境等诸多因素导致了抑郁症的产生。针对的临床方案的设计比较困难,临床效果较难评估。根据你多年的从业经验,CNS药物研发有哪些难点?你从2002年开始做小分子药物研发到现在,行业里有哪些突破性的技术为药物研发带来了新的可能性?

  顾为:CNS药物研发难点很多,包括疾病机制复杂、药物难以到达靶部位、动物模型可靠性低、临床研究困难、患者对安全性和依从度要求高等。

  上述难点,尤其是发现阶段的前三点,带来一个问题:在CNS药物研发方面,所有新技术的成熟度曲线都会被极大拉长,包括早年的组合化学、CADD(Computer-aided drug design,计算机辅助药物设计)以及目前的DEL(DNA Encoded Compound Library,编码化合物库)、AI、PROTEC(蛋白酶体靶向嵌合体)。新技术很难率先在CNS领域实现突破,得到应用。

  我个人觉得,目前阶段AI搜索靶点辅助老药新用研究的可行性较高;另外,如果药物递送技术能有新的突破,也将给CNS药物研发带来崭新机会。

  Q5:广为医药的首个项目GW117,在两年时间内就完成了先导化合物到获批临床的整个过程。你能回顾一下两年当中的重要决策吗?目前GW117有什么最新的进展?接下来的节奏是怎样的?

  顾为:在获批临床之后,我们进行过复盘——如果不走任何弯路,从PCC(Preclinical candidate compounds ,临床前候选化合物)到IND(新药临床试验申请)的时间应该是16-18个月;有6-8个月的弯路时间,其中既包括系统风险,也包括某些决策问题。未来我们会尽力去减少走弯路的时间,但并不会以16-18个月作为其他项目的期限。新药研发毕竟是一项科研工作,不是工厂流水线。

  另外,快速推进的前提是PCC足够优秀。初创团队经常会面临一个问题:何时确定PCC?这是需要在近期估值、竞争格局和后期风险之间做出的不太轻松的决策。广为内部对于PCC的选择是极其严格的。我们的第二个品种(GW201)原本在2019年就已确定PCC;但是,随着对标品种临床数据披露,我们认为想要展示出足够的临床优势,必须进一步提高PCC的成药性。团队又用了一年时间来优化,目前候选药物的成药性,远超对标品种及前期PCC,即将开展IND申报。

  Q6:2017年的时候,你全职加入广为医药。为何在那个时间点All-in?这四年间你最重要的工作是什么?

  顾为:当时不但是做药最好的时代,更是做CNS药物最佳的进入时间点。2018年之前,很少有投资机构关注CNS领域,愿意投的就更少。但是做新药和创业,本质上都是要比竞争对手提前一步。所以,尽管在开始的两年,各方面条件都比较困难,但是也使广为赢得了先机,能在政策、资本最合适的时间点初露头角。

  这四年里,我的工作首先是以有限的资金全速推进项目,同时带领团队完成从做研究到做公司的转变。一开始,我们的团队学术气质太浓,从一个项目组或者课题组到一家公司,我们花了很多时间去做调整和转变。

  顾为:好的药物是一个局部最优解,是在当下的治疗目的、效果、成本、可及性之间平衡的最佳结果。和其他产品相比,使得用药者收益更大、风险更小,就是好药。

  前段时间关于Me-better/We-too和FIC的讨论很多,我不太关心对药物的这方面定义。打个比方说,今年是建党百年,我们党最开始以Me-too起家,很快展现出Me-better和Me-best性质,现在做的很多事情又是纯粹的FIC。但不管如何定义,本质就是给广大人民带来利益;我们做药的理念和这是完全一样的。

  Q8:国家政策层面,从2013年,我国《精神卫生法》的实施,到国家精神障碍临床研究中心成立,将首次将精神和心理发展提升到国家战略水平,以及后续更加细化的实施纲要,都在表明国家对于公民心理健康研究、服务和管理工作的重视。你作为研究者和创业者,如何理解当下社会的整体心理健康状况?从预防到治疗的整个体系来看,目前主要存在的短板有什么?对于创业者来说,未来3-5年的大机会有哪些?

  顾为:这几年国家明显加强了对精神疾病领域的重视,《中国居民营养与慢性病状况报告(2020)》、《中国国民心理健康发展报告(2019-2020)》指出国内精神疾病的普遍性和严重性,整体人群抑郁和焦虑发病率合计7%。精神疾病越来越明显的破坏生活质量、威胁患者生命、消耗社会财富。对现代和未来的人来说,精神不仅是生命的组成部分,精神甚至接近等同于生命本身。广为选择这个领域,也正是相信能够帮助人们拥有更多美好的生命。

  我国目前的精神疾病就诊率和治疗率相对还是比较低的,去年卫健委《探索抑郁症防治特色服务工作方案》给出具体目标,要求2022年抑郁症就诊率在2020年基础上提升50%,治疗率提高30%,年复发率降低30%。可以预料的是,未来几年将会有大量资本和创业者涌入CNS领域,药物、器械、医疗各方面都会蓬勃发展。对创业者来说,这几年能否快速成长,将关系到未来能否找到属于自己的生态位、是否能成为这个领域的头部企业。

  Q9:抑郁症具有患病率高、自杀率高、疾病负担重等特点,是青少年的第3大疾病负担;同时,自杀也是15-29岁人群的第二大死亡原因。你是否有观察到变化?在你临床的经验当中,是否有比较典型的案例可以分享?

  顾为:根据《中国国民心理健康发展报告(2019-2020)》,我国青少年抑郁检出率为24.6%,其中MDD(Major Depressive Disorder,抑郁症)为7.4%。青少年抑郁发生率、自杀率快速增长,已经不仅是新闻,而是发生在大家身边的一个个真实案例。不少朋友知道我在做抗抑郁药后会跟我交流,我也深深地感受到一些家庭的无奈和痛苦。

  和成年患者相比,青少年抑郁患者的用药选择性更小。由于部分抗抑郁药会增加青少年自杀风险,因此青少年抑郁症临床试验的伦理要求更高;同时还由于目前以SSRI/SNRI为主的治疗药物在体重增加、性功能障碍等方面不良反应较多、青少年患者较为抵触,因此治疗青少年抑郁症的药物少、开发难。我们的GW117作用机制与SSRI/SNRI不同,同时在临床前及I期临床中发现,其安全性非常突出,将来在完成成人MDD临床后,也会尽快向青少年MDD进行扩展。

  Q10:2019 年 2 月,北京大学第六医院的黄悦琴教授在《柳叶刀》发布中国首次全国性精神障碍流行病学调查结果,研究人员估计16.6%的中国成年人在人生的某个时刻曾患过精神疾病。根据世界卫生组织的数据,中国每10万人只有1.7名精神病医生,而美国每10万人只有12名精神病医生。面对背后庞大的潜在患病人口基数,你认为合理的治疗体系是怎样的?抗抑郁的药物是否会成为常规且接受度更高的治疗手段?

  顾为:黄悦勤教授的一系列文章,包括2019年和2021年两篇《柳叶刀-精神病学》,给出了目前我国精神障碍、特别是抑郁症患病人群状况和治疗情况的全景式画像。文章显示,抑郁患者仅有0.5%得到充分治疗,包括合理使用抗抑郁药或者得到心理治疗。将这一数据与《探索抑郁症防治特色服务工作方案》的目标结合起来看,我们能发现抑郁症市场的潜力之大,实际开发之不足。

  抑郁症治疗提倡全病程治疗、综合治疗;对重度抑郁症来说,只有心理治疗是不够的,抗抑郁药是主要的治疗手段。近几年不但政策明显利好,公众对药物治疗的认识和接受程度也同样有明显提高。我们制药人要抓住时机,好风凭借力,从提高有效性、安全性和依从度等方面着手,给患者们提供收益更大、更易接受的药物。

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