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金牛3娱乐国内肺癌药物研发方兴未艾有望不再「Follow」
作者:管理员    发布于:2021-05-17 11:22    文字:【】【】【

  金牛3肺癌是中国癌症相关发病率、死亡率均位列第一的恶性肿瘤,且呈现逐年上升的趋势。虽然,我国的临床试验起步晚,但是发展迅速。近年来,越来越多的肺癌临床试验设计取得了突破性的进展。

  近期,我们有幸邀请到复旦附属中山医院生物统计室的统计师、上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员梁斐教授为我们讲解肺癌药物研发的临床试验设计的相关内容。

  慧?君?:近10年,中国在肺癌领域上取得了很多成果,均在一定程度上改变了临床实践。您认为我国目前肺癌药物研发的临床试验现状如何?

  梁斐教授:在过去二十几年中,我国肺癌药物的临床研发领域发展迅速,尤其是在EGFR通路上取得了突破性进展,例如吉非替尼的IPASS研究、厄洛替尼的OPTIMAL研究、奥希替尼的AURAⅢ研究、FLAURA研究等,中国学者都发挥了关键的作用。可见,中国在国际肺癌药物的临床研发中发挥着重要作用,国内的临床研发水平也在日益向国际水平“并肩”。

  早前,在肺癌的治疗上,国内主要采用国外的药物治疗,但受限于患者支付能力、研发能力等多种因素,我国自主研发的药物寥寥可数,只有贝达的埃克替尼是一个亮点。

  但是,免疫治疗时代掀起了中国药物研发的浪潮,在国内药企的研发技术进步下、国家的创新政策,以及医保支付制度改革等支撑下,抗癌药物的格局也在逐渐发生变化,例如抗癌药物的种类逐渐丰富,临床研究的发展逐渐向好。目前,已经有恒瑞医药、信达药业、君实生物医药、百济神州及基石药业等药厂公布了一系列的无靶向基因突变的肺鳞癌、非鳞癌的Ⅲ期临床研究阳性结果。

  此外,近期,贝达药业也宣布了第二代ALK抑制剂恩莎替尼Ⅲ期的临床阳性结果,还有汉森制药的第三代EGFR抑制剂、和黄制药的cMET抑制剂沃利替尼等均获得了较好临床研究结果。因此,我个人认为在肺癌领域无论是制药、研究者发起的临床研究、还是国内药厂发起的临床研究,都处在一个方兴未艾的时代。

  慧?君?:中国的肺癌临床研究为肺癌治疗贡献了不少力量,请您介绍一下目前国内抗肺癌新药的早期临床试验设计和最新进展。

  梁斐教授:早期临床实验设计是药物进入人体试验的第一步,基本上涵盖了Ⅰ期、Ⅱ期的临床研究,纳入小样本患者初步评估药物的安全性和疗效。经典的Ⅰ期临床研究采用“3+3”剂量爬坡设计,但是存在较为明显的缺点。

  首先,无法根据实际情况调整给药剂量,造成了很多患者暴露在无效的低剂量下以及各种资源的浪费。其次,由于预设的剂量增加过于迅速,而药物在人体内的毒理作用尚不清楚,可能会产生威胁生命的毒副作用。

  因此现在国内很多的Ⅰ期临床研究逐渐采用改良的“3+3”剂量爬坡设计、连续重评估方法(CRM)、基于贝叶斯最优区间确定设计药物的最大耐受剂量等临床试验设计来替代传统的“3+3”剂量爬坡设计,伞式试验、篮式试验等新型研究设计也逐渐被国内药厂所采用。国内药厂通过采用这些临床试验设计研发免疫抑制剂,大大加快了药物的研发速度。

  慧?君?:我国临床研究起步晚、整体水平与发达国家差距还十分明显,根据您多年的经验,您认为目前中国抗肺癌临床研究最大的挑战是什么?应如何开展更高质量的临床研究?

  梁斐教授:近二十几年,通过参与、主导国内或国际的一些大型Ⅲ期临床研究,我国已经培养了一批优秀的临床医生和国际知名的首席研究员(PI),例如吴一龙教授、周彩存教授、陆舜教授等。

  但是,目前我国的药物研发、药物设计均处在一个“fast-follow”阶段(跟随状态),非常基础的原创药、新靶点和新机制的突破性进展均较少,成为制约我国成为肺癌研发大国的最关键因素。此外,目前我国的很多药厂发起的Ⅲ期临床研究局限于国内,国际多中心的大型的Ⅲ期临床研究的成功案例也非常少,从而制约了我国的创新药物走向国际。

  我认为设计高水平的临床研究离不开PI、临床医生、生物统计师、临床试验(CRO)公司和药厂等多方面的沟通合作。对于研究者发起的临床研究,我认为密切关注科学前沿动态是研究的基础;良好的设计是高质量临床研究的前提;临床研究的实施、组织形式以及质量控制是提高临床研究质量的关键。

  慧?君?:临床统计是新药研发、临床试验等过程中不可或缺的组成部分,结合您的个人经历,谈一谈临床统计学专家在临床研究中扮演着什么样的角色?

  梁斐教授:肿瘤临床研究需要各学科的通力合作,而在整个临床研究的设计分析以及结果解读上都起到非常重要的作用。根据我的个人经历,我发现临床统计师的角色也受到很多的误解。首先,将临床统计误等同于数据分析。虽然数据分析也很重要,但是并不是整个肿瘤临床研究过程中最重要的角色,更重要的应是参与整个临床研究的设计,包括样本量、研究重点、研究设计的类型等。

  其次,将临床统计师的工作误等同于样本量计算,其实样本量计算只是研究设计的其中一个环节,临床统计师需要针对整个研究设计,和临床医生进行全面详细的沟通,包括设计类型、专业选择、目标人群、一类错误和二类错误的控制、疗效估计等。总之,一个成功的临床研究离不开临床统计师的全程参与。

  慧?君?:近年来,您做了哪些与肺癌相关的相关研究?取得了哪些成果?未来的研究方向是什么?

  梁斐教授:我个人除了参与研究者发起的临床研究之外,主要的研究方向是临床研究设计和方法学。在过去10年,肺癌领域可能最重大的突破是免疫治疗的探索、应用,无论是PD1抑制剂还是PDL1抑制剂,都大大提高了肺癌患者的5年生存率。

  但是免疫治疗在带来希望的同时,也给研究设计、统计带来了非常大的挑战,因为免疫治疗的特点是部分患者用免疫治疗后能获得特别突出的疗效。同时,这部分患者一旦起效,起效时间非常持久,这对传统的统计分析模型的有效性提出了非常大的挑战。

  在此背景下,过去几年我所做的重要工作是探索新的药物评价方法,例如限制平均生存时间,用于评估免疫治疗临床获益的可行性和有效性等,所做的相关研究也发表在Annals of Oncology等顶尖杂志上。在今后的一段时间,我的主要工作仍将聚焦于免疫治疗的疗效评价。

  [1]黄亚芳,谢文杰.抗癌药Ⅰ期临床试验连续重评估方法解析及应用[J].中国药物评价,2019,36(01):50-56.

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